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科学》重磅:睡得好,脑子才好使!科学家首次发现睡眠期间特殊脑电波可以擦除记忆缓存,帮助新记忆产生
酷尔化学 / 2018-05-04
在古希腊神话中,有一位名为墨涅莫辛涅(Mnemosyune)的女神,是十二泰坦神之一,掌管记忆。这位女神有九个美丽的女儿,专司文艺与科学,也是就我们现在常常提到的缪斯女神。古希腊人是把记忆当作文艺与科学之母来看的,没有记忆,就没有文艺和科学。

 
同时,古希腊人也对“能记住事情”感到疑惑。记忆是怎样产生的呢?哲学家柏拉图是这样认为的:大脑对事物留下印象的方式应当与尖锐物体在蜡版上留下划痕一样,印象一旦形成,那么直到被磨平为止便会一直存在;被磨平之后,出现的新的光滑的表面则是记忆的对立面,也就是完全的遗忘。

 
这段话与现代神经科学的发现时隔千百年,但虽不中亦不远矣。我们大脑中确实存在一块“蜡版”,或者更像是老师讲课时用的一块黑板。从外界获知的新记忆就像是老师的板书,记录在黑板上,要将这些记忆转化为持久的记忆,就需要我们把板书从黑板上摘抄到笔记本上。自然,脑中的“黑板”也和真正的黑板一样,是有大小限制的,写满了就要擦掉旧的,才能为新的挪出空间。

 
这块黑板叫做海马,板书是神经元突触的连接,擦掉一切的则是令人沉醉的黑甜乡——睡眠。

 
在清醒的时候,大脑突触之间连接往往是被增强的,这就需要在睡眠期间进行负向调控,不过睡眠对突触可塑性的具体影响尚且不清楚。近期,发表在顶级期刊《科学》上的一篇研究为我们揭开了睡眠与记忆之间的神秘关系。

 
来自日本东京大学的池谷裕二(Yuji Ikegaya)和RIKEN脑科学研究所的藤泽茂义(Shigeyoshi Fujisawa)团队合作发现,在睡眠的主要状态、慢波状态下,一种名为尖波涟漪(sharp-wave ripples,SWR)的特殊脑电波正是突触负调控的关键[1]。特异性沉默尖波涟漪阻止了突触的自发下调,并阻碍了新记忆的学习!

 
在人类的历史长河中,诸多文明得以留存、发展,都依赖于大脑的记忆,而记忆的产生与保存机制也是神经科学的一个关键问题。最早在1971年,出现了第一项相关的研究。研究者在小鼠的大脑海马体内发现,当新记忆形成,海马神经元会形成短暂的、稳定的连接[2]。由此,海马成为了备受研究者关注的脑部区域之一。

 
海马已被证实与记忆、情绪等多个重要脑功能相关,尤其是记忆,包括空间记忆、学习记忆和情景记忆等。以空间记忆为例,没有海马的辅助,我们必然难以记住物体的相对位置,那么所有人都会变成路痴了。然而海马的大小是有限的,我们不能在有限的空间内存储一个无限大的数字,对吧?

 
已经有足够的研究结果表明,海马并不是记忆的存储体,它仅仅作为新记忆的诞生地,之后新记忆将会转移到新皮质形成长久的记忆,而海马则被“格式化”一空,来迎接下一段新记忆。在动物[3]和人类[4]中进行的研究都显示,在这个重置的过程中,睡眠起着至关重要的作用。

 
擦掉旧的记忆,写入新的记忆

 
当睡眠渐深,脑电波呈现同步化的慢波,这时我们就进入了慢波睡眠(slow-wave sleep)。在这种状态下,海马会自发释放瞬间的高频振荡,研究者把这种特殊的脑波称为尖波涟漪(SWR)。尖波涟漪与新记忆神经元激活有关[5],并且也参与记忆的整合[6]。不过目前为止,还没有研究把尖波涟漪和突触可塑性联系起来。

 
为了搞清楚这二者之间的关系,池谷教授和藤泽教授开展了一项实验。研究者试图利用光遗传学的方法沉默尖波涟漪,并观察这是否会对新记忆的形成产生影响。

 
研究者首先让小鼠接触一个陌生环境,因为前人的研究已经证实,在空间学习之后,海马会产生更多的尖波涟漪[7]。果然,小鼠产生的尖波涟漪频率增长了将近一倍。随后,研究者利用光遗传学沉默了相关的神经元。这使得97.7±1.8%的尖波涟漪被抑制了。

 
研究者对小鼠脑内的突触进行了检测,发现了一个奇怪的现象。在正常小鼠中,经历过尖波涟漪之后,突触连接有所下降,可是沉默了尖波涟漪的小鼠突触却变化很小!这是不是说明海马的“重置”过程受到阻碍了呢?这会不会影响小鼠新记忆的形成呢?

 
SWR沉默小鼠(红)突触可塑性受阻

 
于是研究者测试了小鼠的空间学习能力。研究者让小鼠们短暂接触一个新环境,并偷偷改变其中场景的布置之后再把小鼠放回去。果然,被沉默了尖波涟漪的小鼠很明显没记住新环境的布置,学习和记忆能力要比正常小鼠更低!

 
这说明尖波频率是突触可塑性重置过程的关键,失去了它将会严重影响到新记忆的形成!

 
“睡不好”要变傻,诚不我欺

 
研究者试图找出尖波频率影响突触可塑性背后的机制。根据前人的研究,突触的大小和强度与谷氨酸受体(NMDAR)介导的调控机制有关[8],于是研究者首先尝试在小鼠海马脑切片中使用了NMDAR拮抗剂。

 
正常情况下,海马产生的尖波涟漪会随着时间逐渐减少。当给予NMDAR拮抗剂,尖波涟漪的减少被阻止了。这也说明尖波涟漪的降低反应的是突触可塑性的自发变化,而不是因为切片组织的老化或突触的疲劳。

 
随后,研究者在小鼠体内进行了实验。在接触了一个新环境之后,小鼠被分别给予NMDAR拮抗剂MK801或生理盐水,并检测了脑内突触的变化。接受生理盐水注射的小鼠突触变化很正常,与旧有记忆有关的连接被清除,新记忆相关的连接增加;注射了MK801的小鼠就没那么幸运了,它们的突触可塑性活动完全被抑制了!可见尖波涟漪的作用是依赖于NMDA受体功能的。

 
拮抗NMDAR的小鼠突触可塑性全面受损

 
这就是“我们为什么需要睡眠”的答案了。在不断记忆的过程中,海马要重复着“写入”-“擦除”这样的循环,睡眠则在后者起关键作用。睡不好记性差,这真的不是你的错觉。

 
在更多的疾病,例如自闭症和神经分裂症中,睡眠期间尖波涟漪的发生也会受到一定的干扰,并且脑神经回路显示出更高的兴奋性。研究者正在依据本研究的结果进行进一步调查,试图发现尖波涟漪水平与某些自闭样症状(固执、缺乏社会性等)和精神分裂样症状(谵妄、被害妄想等)之间的联系,以及从尖波涟漪角度恢复这些症状的可能性。